En mars 2017, il prend part à trois matchs amicaux : le Burkina Faso (victoire, 2-0), la Tunisie (victoire, 1-0) et les Pays-Bas (défaite, 1-2). Absent de la sélection lors de la trêve de septembre pour une double confrontation face au Mali, comptant pour les qualifications à la Coupe du monde 2018 (victoire, 6-0 et match nul, 0-0), il rejoint le Maroc -20 ans en novembre pour un match amical face à l’Italie -20 ans (défaite, 4-0). Le 11 novembre 2017, à l’occasion du match barrage retour face à la Côte d’Ivoire qualifiant le vainqueur à la Coupe du monde 2018 au Stade Félix-Houphouët-Boigny à Abidjan, il s’absente de la liste de Hervé Renard pour laisser place à Khalid Boutaïb. Le 9 mars 2021, il est éliminé de la Ligue des champions après un match nul face au Borussia Dortmund, match dans lequel il marque les deux buts (match nul, 2-2). Cinq jours plus tard, il inscrit l’unique but du match lors du derby sévillan en championnat contre le Real Betis Balompié (victoire, 1-0). Le 17 mars, il marque pour le troisième match d’affilée contre Elche CF en championnat espagnol.
Le match se solde sur un match nul de 2-2. Youssef En-Nesyri déclare en fin de match : « Je suis très content de notre prestation, de nos efforts et surtout du but que j’ai marqué. Quatre jours plus tard, entré en jeu en fin de match, En-Nesyri inscrit dans les arrêts de jeu l’unique but d’une victoire 1-0 aux dépens de Levante. À la fin de mois de février, En-Nesyri voit sa valeur marchande monter à la hauteur de 10 millions d’euros. Mesurant 1 mètre 89, son physique maigre lui permet d’être athlétique dans les sauts en hauteur. Le 5 octobre 2022, il inscrit son premier but de la saison en Ligue des champions à domicile face au Borussia Dortmund en phase de poule grâce à une passe décisive d’Alex Telles (défaite, 1-4). À la suite de cette défaite, Julen Lopetegui est directement viré après le match. Mis sur le banc lors des deux premiers matchs face à l’Iran (défaite, 0-1) et le Portugal (défaite, 0-1), c’est Khalid Boutaïb qui prend la place de titulaire et Aziz Bouhaddouz de doublure. Si les résultats de la France avaient été comptabilisés, elle aurait terminé première de son groupe, maillot psg 25-26 devant le Portugal et l’Albanie.
Ayant gagné une place de titulaire dans le onze type de Hervé Renard, En-Nesyri est l’attaquant pointe titulaire à la Coupe d’Afrique des nations 2019. Victorieux lors du premier match face à la Namibie, le 28 juin 2019, lors du deuxième match de phase de groupe, il marque un but important qui permet au Maroc de se qualifier en huitièmes de finale de la compétition grâce à une victoire face à la Côte d’Ivoire. Lors du troisième match de phase de groupe, il délivre une passe décisive sur l’unique but du match inscrit par Rachid Alioui à la 64e minute. Le 13 juin, il est titularisé face au Liberia et marque un but à la 57e minute sur une passe décisive d’Azzedine Ounahi. Lors de ce match, il inscrit le premier but du match sur une tête, grâce à un centre de Hakim Ziyech. Le Maroc dispute la compétition avec plusieurs absences, notamment Hakim Ziyech, Younès Belhanda et Nordin Amrabat. La France dispute le mondial 2006 sans Tony Parker, victime d’un doigt vrillé deux jours avant la compétition. Le 18 janvier, soit, deux jours plus tard, il fait ses débuts officiels en entrant en jeu à la 66e minute à la place de son compatriote Munir El Haddadi face au Real Madrid CF (défaite 2-1). Le 9 février, il inscrit son premier but sous les couleurs de Séville dans un match de championnat face au Celta de Vigo à l’extérieur.
Trois jours plus tard face au Pérou, il est de nouveau titularisé avant de céder sa place à la 75e minute à Abderrazak Hamed-Allah. Le 5 juillet, lors du huitième de finale face au Bénin, En-Nesyri égalise pour le Maroc à la 75e minute, but qui n’empêche pas l’élimination des Marocains après les tirs au but (1-4). Lors de la séance des tirs au but, il manque son penalty, ce qui met fin au parcours des Lions de l’Atlas. Le 25 janvier 2022, à l’occasion des huitièmes de finale face au Malawi, il marque son premier but de la compétition, de la tête, dans les minutes additionnels de la première mi-temps. Pour renforcer l’attractivité et la compétition, la FIFA décide de passer le groupe A à douze nations. Le pays hôte (Angleterre) et le champion sortant (Brésil) connaissent leur groupe de destination avant le tirage. Un groupe de 9 coureurs parvient à se détacher en plusieurs temps dans les premières pentes du col de la Hourcère. Après deux saisons pleines en 2003-2004 et 2004-2005 où il participe, sous la houlette de László Bölöni, à la qualification des Rennais en Coupe de l’UEFA, son temps de jeu décline.